《暗黑破坏神3》主线剧情的开始与《暗黑破坏神2》中的末日事件相关。在末日事件后，布置于世界各地的灵魂之石开始变得神秘起来。一些人相信它们来源于天堂的天使，而其他人则认为它们是来自地狱的魔鬼的工具。随着时间的推移，灵魂之石变得具有强大的魔法力量。然而，它们也与一些魔法师有关。
《暗黑破坏神3》的剧情围绕着天界赐予人类的宝石之路，这一宝石在一段时间之后被称为黑魔法师所窃取。为了恢复这一宝石，暗黑3的角色必须前往各个地方，以找出黑魔法师的位置并将他击溃。
《暗黑破坏神3》的故事发生在纪元前5XX年，异端女王辛达娜已经死了，她的遗物已经散落各处。天使泰瑞尔和天使伊莉亚斯与死灵法师Zoltun Kulle加入了寻找遗物的行列。然而，黑魔法师贝尔隆伊已经开始了他的复仇计划，他企图毁灭所有的人类。游戏中，贝尔隆伊的计划被玩家所阻止了。
在《暗黑破坏神3》中，玩家也能看到一些对角色实力的系统提升。例如，玩家在一定程度上可以选择自己的角色的性别、颜色和造型。此外，玩家可通过收集各类魔法道具来提升自己的能力值，如通过装备一些方案来增加运动速度、生命恢复速度、法术伤害、法力值等。此外还有一些特殊道具，如传送点和战斗神龛等特殊物品，这些使得角色的操作更加具有弹性。
总的来说，《暗黑破坏神3》的主线剧情中围绕着黑魔法师的传说以及贝尔隆伊的复仇计划展开。玩家需要跨越泰瑞尔和伊莉亚斯所在的天堂和贝尔隆伊在地狱之中的深渊，才能找到黑魔法师并击败他。完成主线任务后，玩家还可以继续探索地下室、巨龙之穴、女王之旅、银月城堡等地点，收集更多的道具和装备，并挑战一些在主线剧情中未出现的BOSS。
